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從臨床角度看待溶出曲線的研究

     口服固體一致性研究如火如荼,作為體內外相關性最重要的一個監測手段,溶出曲線的研究自是得到了廣大藥學人員的關注,各種研究、討論很是深入。作為一名負責評估前期藥學結果是否支持開展臨床研究的工作者,想和大家分享下,從臨床研究者的角度是如何看待溶出曲線研究的,希望能為藥學溶出曲線的研究提供一個新的思路。

 

溶出曲線的研究目的

對于藥學研究者而言,溶出曲線的研究最根本的目的就是觀察受試制劑與參比制劑之間是否存在差異,并以此為監測手段,盡量優化處方,盡量確保受試制劑與參比制劑的溶出行為一致。這一點與臨床角度的研究思路一致,但是,有時候為了確認受試制劑與參比制劑之間到底有沒有差異,體外會選擇一些極端的環境進行考察,這就與臨床角度不同了,例如,有的產品在pH12的環境下最具有區分力,但顯然,人體內是不具備這樣的實際環境的。從臨床角度而言,模擬人體內真實環境下的溶出行為才是最具有價值的。所以,藥學與臨床角度,對于溶出曲線的研究目的,既相互聯系,又有所區別。

 

溶出條件的選擇

一般藥學人員在選擇溶出條件的時候多會參考原研企業的研究、相關藥典或溶出技術指導原則。事實上,溶出曲線的研究雖然有一定的共性,但也需要依據具體的品種而有所區別地選擇溶出條件,此外,對于原研企業提供的溶出條件,大家也僅僅作為參考就好,千萬不要奉為經典,人家給我們挖坑的情況實在不少。換位思考一下,我們辛辛苦苦研究出來的結果也不愿意輕易讓別人知道。在申報資料中,溶出曲線的關鍵信息往往被隱去,但對于那些輕易就顯示的信息,則需要保持警惕。例如,一個原研的資料中明顯顯示了溶出曲線的數據結果,如果不是注意到溶出的溫度是20攝氏度,還真就被蒙蔽了。

一般大家都會選擇體內關鍵部位的pH值條件考察,也可能包括藥物pKa條件下的溶出曲線,這是正確的。問題的關鍵在于要注意區分不同溶出曲線體現的價值,顯然不同溶出曲線的價值是不同的,從臨床角度來看,是很好理解的:藥物在體內順序經過胃部-十二指腸-小腸-大腸,在不同的部位滯留時間不同、崩解/分散/溶出情況不同、吸收情況不同,所以不同的溶出曲線價值不同。

鑒于藥物在體內不同部位的滯留時間是存在差異的,既然藥物在體內是按消化道的順序經歷的,那么也很容易理解體外的溶出曲線事實上也具有順序性,不要將多條溶出曲線簡單分割來看,而是應該作為一個整體來看待,某一條在前的溶出曲線差異,可能會對在后的溶出曲線的實際溶出造成影響,盡管后一條溶出曲線看上去擬合度非常高,但并不意味著在體內該條件下的實際溶出情況也相似,這就是溶出曲線的貫序影響。

從臨床角度而言,多個關鍵部位的溶出條件可能與藥學人員的理解存在偏差,而這需要借鑒臨床試驗方案的設計。例如,人們一般認為胃內的極端ph環境為1.0,所以多選用0.1M鹽酸來模型,在藥學研究階段沒問題,但在預測藥物的臨床結果是則需要進行多因素的校正。例如,在人體的胃內,只有接近幽門的部門可能存在這樣的環境,而藥物是否在胃內均存在于該環境下?這個需要考慮。此外,在空腹試驗中,藥物一般隨240ml水同服,藥物在胃內實際上是處于胃酸與水的綜合作用的環境中,那么我們該如何考慮這種情況?顯然,單純的pH1.0與單純的水中溶出曲線都不能真實模擬并預測這一結果,在某種程度上需要將兩個溶出曲線的數據進行綜合擬合,但顯然還有更好的辦法。在比如,對于餐后試驗而言,胃內的pH環境會因為高脂肪食物的存在而顯著改變,那么如何考慮高脂肪食物的ph環境似乎成為需要認真對待的問題。

所以對于不同溶出曲線,顯然不同時間點的溶出數據價值也是不同的。在這里也談下對于F2重要性的認識。受試制劑與參比制劑的多條溶出曲線F2均能完美擬合自然是很好的,但顯然,藥學人員也千萬不能將F2最為評價藥物體外一致性的終極標準(這是個大坑)。只有溶出曲線中關鍵時間范圍內的擬合是良好的才是關鍵的!例如,對于ph1.0溶出曲線,前20min擬合度非常好,后40min擬合度較差,F2也不理想,對于臨床藥時曲線的影響大不大?顯然不大,如果藥學人員為此付出辛苦的努力去完善,我個人認為必要性不大。相反,前10min內差異較大,但后期的擬合度非常佳,F2也不錯,藥學人員如果因此認為可以上臨床了,那么我會感到非常遺憾的。盡管影響藥時曲線的因素很多,但在存在風險的情況下貿然啟動臨床顯然是不謹慎的。

    最后簡單說下溶出曲線區分力的看法。總體而言,目前的溶出曲線研究標準偏向于過于寬松,這樣的情況下得出的數據是不太真實的。溶出曲線區分力的判定需要大量借鑒藥物的臨床藥代學數據及相關數據。舉一個最簡單的例子,一般溶出介質的體積多選擇900ml,對于這個條件我是持保留態度的。試問人體內什么情況下局部崩解/分散/溶解部位有這么大的溶質體積?最真實的數據往往來自于那些對于臨床研究失敗的報道,看看研究者們是如何分析原因的,這對于我們進一步認識溶出曲線的研究非常有幫助。

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