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新聞動態

輔料的關鍵質量屬性研究與控制(二)

Spectrum公司的SLS掃描電鏡圖

Cognis公司的SLS掃描電鏡圖

Sigma公司的超純SLS掃描電鏡圖

Spectrum、Cognis、Sigma公司的SLS粒度分布圖(未微粉、微粉)

       在濕法制粒中,不同來源和不同粒度的SLS所需的水量和制粒時間也不同。含有SpectrumSLS的輔料制粒時的用水量比其他兩個來源的SLS少。因此在固定制粒時間時制粒所需的水量與SLS的表面張力的順序相同:Spectrum < Cognis < Sigma(超純)。

 

根據上述案例可見,在進行含有SLS的制劑處方工藝研究中有必要研究不同來源SLS的性質、粒度分布等性質,必要時制定輔料的內控標準。

案例4:輔料化學結構式與功能的相關性

某藥物的片芯輔料之一為all-rac-α-Tocopherol,中文名為α-生育酚,結構式中含有酚羥基,作為抗氧劑使用。但有時研發人員誤將其認為是維生素E而使用了中國藥典中的原料藥維生素E作為抗氧劑使用,從結構式中可見由于藥典中的維生素E為α-生育酚的醋酸酯,因此已沒有抗氧化作用了。所以,使用輔料時應注意輔料的化學結構和其作用的關系。

 

案例5:輔料中的活性雜質

輔料中也有很多類活性雜質,這類雜質可以與API發生反應。以過氧化物為例,聚山梨酯、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、羥丙基纖維素(HPC)等是含有過氧化物的輔料,如果根據文獻報道或研究發現API容易被氧化,由于不同的API對氧化的敏感性可能不同,那么在處方篩選階段就需要設計相應的實驗來研究論證這些輔料中不同過氧化物含量對制劑中雜質的影響,根據數據結果來確定該輔料中過氧化物需要控制在什么限度才能保證制劑的質量和穩定性,保證雜質在整個貨架期內的增加趨勢不高于原研制劑。

輔料中的過氧化物包括過氧化氫(H2O2),氫過氧化物(ROOH),有機過氧化物(ROOR)等。過氧化物常用于聚合物的生產,在純化過程中很難被完全去除,此外,在聚合物的降解時也可能會產生過氧化物。不同的生產條件、純化工藝、不同存放時間、不同生產廠家、以及相同廠家不同批次之間,過氧化物的含量都可能存在較大差異。

過氧化物可以通過以下三種途徑與API發生氧化反應:親核加成、親電取代、金屬存在下的自由基反應。如果發現API中的氧化雜質增加,且處方中包括上述輔料應進行由針對性的研究和控制。

醛類、有機酸(如甲酸、乙酸等)、還原糖、元素雜質等輔料中活性雜質的控制綜見美國基因泰克公司的綜述[4] 

4、輔料CQA的分析技術

從上述案例中可見,輔料變異有時會顯著影響自身的性質和功能,也會對制劑的關鍵質量屬性和工藝的選擇重要有影響。我國仿制藥一致性評價申報資料中的P.4部分就要求對輔料的控制進行研究和說明。因此,在仿制藥研發中,不但制劑人員應該對輔料有深入了解,分析人員也應該掌握評價輔料特性的分析方法,以促進對QbD藥品研發先進理念的理解。

從上文分析可知,輔料差異的來源包括:source to sourcesite to sitebatch to batch supplier to supplieryear to year等。為了表達這些差異,我們可以從“微觀”和“宏觀”兩個角度進行分析。

輔料的微觀屬性分析技術。X射線粉末衍射法、DCS法、TGA法、NIR法、固態核磁SSNMRKFT或干燥失重法、pH測定法等方法常用來對輔料的微觀屬性進行分析,如結構式、晶型或無定型、熔點、水分、酸堿度等。其中,SSNMR法區分輔料化學結構、NIR法在區分輔料批間差異方面具有重要應用。

輔料的宏觀屬性分析技術。輔料粉體學特性的測定方法,如流動性、堆密度、壓縮指數、粒度分布、掃描電鏡(SEM)等指標都有相關的檢測技術,詳見USP<1174> POWDER FLOW粉體流動性等其他檢測技術章節。

當輔料的來源、生產工藝、穩定性等發生變化時,采用上述分析技術進行綜合分析,往往可以發現輔料性質的差異,當然輔料的檢測方法也是需要進行方法學驗證的。

5、輔料質控相關的指導原則和質量標準

ICHM7ICHQ3D大家經常會用于成品的質量控制,如原料藥或制劑。但是,對輔料的質量控制而言,也有特殊規定。例如ICHM7規定對已上市藥品中使用的輔料、香精、著色劑等可不進行基因毒性雜質的有關研究,然而對于新輔料而言,ICHM7要求對首次在制劑中使用到的輔料進行安全風險評估,因此這類輔料需要關注遺傳毒性雜質的控制。ICHQ3D用于原料藥和制劑的金屬雜質控制,對于輔料而言,也可能引入金屬雜質,如PtPd等,ICHQ3D同樣適用于輔料的金屬雜質研究,常用的方法為ICP-MS

此外,EPUSP-NFJP等國外藥典標準也經常收載ChP沒有收載的輔料標準,在對輔料標準進行分析研究時,應考察將其匯總對比,詳細標準檢測方法和限度,根據對制劑產品關鍵質量屬性的影響,制定相應的控制指標和控制方法、限度標準,從物料的源頭上來確保產品質量的穩定性和均一性。

6QbD研發理念與輔料控制

QbD理念通過ICHQ8Q9Q10指導原則進行了表達,QbD強調對制劑處方、工藝的理解和控制,其中重點概念包括目標產品質量概括QTPP、關鍵質量屬性CQA、關鍵物料屬性CMA、設計空間DS等。因此應該對原料、輔料、包材、工藝、設備、分析方法等進行充分的研究與理解,對今后可能出現變異進行提前判斷。

對于輔料的選擇,是藥品研發中一個很重要的環節,輔料的選擇影響生物利用度(BA)或生物等效性(BE)、藥物穩定性以及生產重復性。有時,輔料選擇時往往需要綜合考慮很多問題,如為了提高生物利用度、生物等效性而犧牲一定程度的藥物穩定性,這時就需要選擇合理的包材或制定合理的控制策略來實現和保證。

把輔料的CQAs與制劑成品的QTPP聯系起來,只要制定了輔料控制策略就能夠保證產品符合要求,而為了完成這種“過程中的控制策略”,首先需要結合國內外藥典標準對輔料的基本檢測指標進行分析;其次需要結合輔料的廠家報告和自檢結果分析存在的差異;第三需要結合制劑處方工藝研究尋找輔料的CQAs并制定適用于特定藥物的內控標準。

輔料雖然無藥理活性,但卻是制劑的重要組成部分,缺少輔料制劑的性能是無法實現的。藥品中使用到的輔料的性質往往是發生變化的,這些變化往往來源于生產工藝的變化。輔料的某種特性的變化會影響到制劑的性能和功能,應充分理解了這些變化對制劑關鍵質量屬性的影響。多種輔料的分析檢測技術為評估這些變化提供了方法,應注意積累和總結。此外,輔料的包裝、貯藏條件對輔料質量的影響,例如光、氧、濕、熱等因素都會促進輔料中過氧化物的形成,聚維酮等輔料使用中需注意包裝的合理性和完整性。

可以預見,隨著我國仿制藥一致性評價工作的深入開展,人們對輔料關鍵質量屬性的研究和控制將會得到前所未有的重視。


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